Человек и его ближайший родственник, шимпанзе, генетически почти идентичны: они имеют 98,8 процента общих генов. Однако небольшая разница в оставшихся 1,2 процентах, по-видимому, приводит к тому, что шимпанзе значительно реже заболевают раком. Незначительное генетическое изменение ослабляет иммунную систему человека в борьбе с опухолевыми клетками. Эта информация может способствовать развитию иммунотерапии рака.
Исследователи из Калифорнийского университета в Дэвисе обнаружили, по крайней мере, признаки того, что эволюционный переход от человекообразных обезьян к человеку произошел за счет иммунной защиты от опухолей: согласно этим данным, раковые клетки человека легче уклоняются от гибели в результате иммунной атаки организма, чем раковые клетки шимпанзе.
Шимпанзе обладают лучшей защитой от рака
Опухоли молочной железы, простаты или легких являются причиной более 20 процентов смертей среди людей. У человекообразных обезьян, напротив, частота заболеваемости составляет менее двух процентов. В течение нескольких лет ученые пытаются выяснить, почему люди чаще заболевают раком, чем их ближайшие родственники из животного мира.
Команда Джогендера Тушира-Синга обнаружила небольшое, но важное отличие в молекуле, которая находится на поверхности группы иммунных клеток, называемых Т-клетками. С помощью этой молекулы, Fas-Ligand или FasL, активированные Т-клетки могут инициировать гибель раковой клетки.
Это работает следующим образом: молекулы FasL Т-клетки связываются со своими соответствующими партнерами, рецепторами Fas (FasR) на раковой клетке. Именно это связывание наносит раковой клетке смертельный удар. Внутри нее запускаются процессы, которые в конечном итоге приводят к запрограммированной гибели клетки. Специалисты называют это апоптозом. Т-клетки используют эту способность для уничтожения опасных или ненужных клеток. Однако растущие опухолевые клетки, в свою очередь, разрабатывают стратегии, чтобы избежать этого призыва к самоубийству.
Здесь в игру вступает фермент плазмин. Являясь естественным компонентом сыворотки крови, плазмин играет важную роль в расщеплении тромбов. Однако этот фермент в значительно повышенных концентрациях также присутствует в тканях рака груди, кишечника или яичников. И это не случайно. Плазмин, как своего рода молекулярные ножницы, может целенаправленно расщеплять некоторые белки и, таким образом, растворять, например, тромбы.
FasL также является белком и состоит из 281 аминокислоты. Плазмин может также расщеплять FasL и тем самым обезвреживать его. Однако это работает только в том случае, если в положении 153 аминокислотной цепи, образующей FasL, находится аминокислота серин. У шимпанзе же в этом месте находится пролин, который не дает плазмину возможности атаковать. Благодаря этому FasL у шимпанзе остается стабильным и может надежно уничтожать опухолевые клетки. Это обнаружили Йогендер Тушир-Сингх и его команда.
Благодаря плазмину в опухолевой ткани раковые клетки человека избегают иммунной атаки: плазмин расщепляет молекулы FasL, которые не могут присоединяться к своим партнерам FasR на раковой клетке, то есть не вызывают самоубийство. У шимпанзе, напротив, эта иммунологическая защита от рака работает без сбоев: FasL не могут быть выведены из строя плазмином в микроокружении опухоли, они остаются стабильными и обеспечивают гибель опухолевой клетки.
Дальнейшие лабораторные эксперименты калифорнийской команды показывают, что эти процессы действительно имеют решающее значение. Когда исследователи целенаправленно блокировали место воздействия плазмина на FasL, например с помощью прецизионных антител, FasL-опосредованная функция уничтожения Т-клеток сохранялась.
Текущее исследование может улучшить иммунотерапию
Т-клетки являются важной составляющей современных иммунотерапевтических методов лечения рака. С помощью группы лекарственных препаратов, так называемых ингибиторов контрольных точек, Т-клетки становятся более агрессивными в борьбе с опухолевыми клетками. В рамках CAR-T-клеточной терапии у пациента берутся Т-клетки, которые в лаборатории оснащаются специальными рецепторами для распознавания опухолей, размножаются и в конечном итоге возвращаются в организм через кровь.
Т-клеточные терапии в некоторых случаях очень успешны при лечении некоторых видов рака крови. При лечении солидных опухолей, например, легких, кишечника, печени или молочной железы, они часто не обладают достаточной эффективностью. Это объясняется рядом причин. В частности, солидные опухоли из-за своей компактности и пространственной ограниченности в организме гораздо менее доступны для иммунных клеток, чем раковые клетки крови.
Команда из Калифорнии надеется, что в будущем иммунотерапия на основе Т-клеток станет более эффективной: благодаря сочетанию с ингибиторами плазмина, которые защищают FasL, они надеются еще больше усилить иммунный ответ на опухоль.
Многие вопросы остаются открытыми
Однако пока неясно, какие побочные эффекты будут иметь такие дополнительные активные вещества. Ведь плазмин является важным компонентом системы контроля свертываемости крови в организме человека. Исследование дает важные сведения о том, как иммунная система человека борется с раковыми клетками и о тактиках, которые те используют, чтобы ускользнуть от защитных механизмов организма. Но прежде чем на основе этих данных будут разработаны новые методы лечения, необходимо прояснить еще много вопросов.
FasL-путь — это лишь один из способов, с помощью которого иммунная система может уничтожать раковые клетки. Есть еще несколько других. Например, Т-клетки также выделяют молекулы, называемые перфоринами, которые пробивают мембрану раковой клетки и тем самым фактически растворяют ее. Кроме того, между шимпанзе и человеком есть и другие генетические различия. Старые исследования, например, обнаруживают различия в генах-супрессорах опухолей и в генах, влияющих на способность организма восстанавливать повреждения ДНК.
Однако существенным и решающим различием являются условия жизни и продолжительность жизни. Обезьяны умирают раньше, они питаются по-другому и подвержены другим воздействиям окружающей среды. Уже десять лет назад исследователи из Калифорнийского университета в Сан-Диего предположили, что люди более подвержены раку, чем человекообразные обезьяны.
Однако насколько велика эта разница на самом деле, остается неясным, поскольку данные по этому вопросу ограничены: «В целом, вероятно, только несколько тысяч нечеловеческих приматов были тщательно изучены в неволе в течение последнего столетия. Поэтому невозможно сделать надежные выводы о заболеваниях, которые встречаются в человеческой популяции с относительной частотой менее 1 на 100», — критикуют они.
Более крупный мозг за счет защиты от рака?
Какая причина могла бы послужить тому, что обезьяны сохранили другой вариант FasL, или что в ходе эволюции FasL человека слегка изменился по сравнению с его предками? «Эволюционная мутация в FasL могла способствовать увеличению размера мозга у человека», — сказал Йогендер Тушир-Сингх в пресс-релизе своего университета. В контексте рака это было неблагоприятным компромиссом, поскольку мутация дает определенным опухолям возможность обезвредить части нашей иммунной системы.
Как Тушир-Сингх пришел к этой идее? Какая связь между опухолью и развитием мозга? Одно из наиболее заметных отличий человека от других приматов — размер мозга. Например, в коре головного мозга человека содержится примерно в два раза больше клеток, чем в коре мозга шимпанзе.
Гибель клеток играет важную роль не только при атаках Т-клеток, но и во время эмбрионального развития. В ходе сложного скоординированного процесса растут разнообразные специализированные клетки организма. Возникают органы определенной формы и с определенным количеством клеток. Процессы, опосредованные FasL, частично обеспечивают порядок, останавливая рост клеток или инициируя гибель предшественников клеток, чтобы сохранить форму и количество тканевых клеток.
Идея Тушира Сингха и его коллег заключалась в следующем: в среде, богатой плазмином, как, вероятно, и в головном мозге, человек мог производить больше клеток мозга во время эмбрионального развития, потому что плазмин останавливал гибель клеток. Преимущество в развитии мозга могло привести к более высокой подверженности человека раку — эволюционный компромисс в пользу более высоких когнитивных способностей.
